Pasado[]
Tiempo atrás, sus padres fueron asesinados por un criminal, el cual posteriormente, fue asesinado por Light usando su Death Note. A raíz de ello, Misa busca desesperadamente la identidad de Kira para servirle y amarle. En el mundo de los shinigami, era observada por Jealous, que se había enamorado de ella. Cuando un fanático desquiciado, comenzó a acosarla al punto de querer intentar matarla, Misa fue salvada por Jealous, quien al hacer esto, muere convirtiéndose en polvo. A la vez, esto le da su Death Note a Misa. Rem decide ir al mundo humano para entregarle el Death Note a Misa. Además, debido al afecto que siente por ella decide convertirse en su acompañante y protectora.
Saga de L[]
Misa luego de recibir la Death Note anteriormente de Jealous, hace el trato de los ojos de shinigami con Rem. Más adelante, con la ayuda de Rem, Misa envía a una televisiva, vídeos con mensajes anónimos que deberían ser transmitidos, amenazándoles con asesinarlos si no lo hacían. En dichos vídeos se da a conocer como el Segundo Kira, y expresa su deseo de contactar con el Kira original.
Misa activando los Ojos del Shinigami.
Light Yagami que constantemente es vigilado por L Lawliet, piensa que es una trampa y no cae en ella. Tanto Rem como Ryuk habían explicado a ambos Kira que, teniendo los ojos de shinigami, podían ver el tiempo de vida de la gente, pero que no podrían ver el tiempo de vida de otros poseedores de un Death Note. Valiéndose de esto, Misa logra identificar a Light como Kira incluso aunque éste se escondía caminando entre una multitud.
Tras hacerlo, queda perdidamente enamorada de Light, no solo por ser Kira, sino por ser un chico apuesto y joven. Esta obsesión amorosa será puesta a prueba cuando L y su equipo sospechan también de Misa, y tanto ella como su amado Light son encarcelados (éste último se entrega de forma voluntaria como parte de un nuevo plan) y puestos bajo estricta vigilancia las 24 horas del día.
Por desgracia para Misa, Light no parece tener ningún sentimiento real por ella, ya que solo la usa para juzgar criminales y no ser descubierto. Rem se da cuenta de ello y en varias ocasiones amenaza a Light con la muerte si daña o abandona a Misa.
Durante gran parte de la historia, Light usa a Misa para acabar con muchos de sus obstáculos, ya que al poseer la habilidad de los ojos de shinigami, puede conocer los nombres verdaderos de la gente.
Saga de Near y Mello[]
Durante esta saga la actuación de Misa fue reducida a ayudar a Light actuando como Kira pero cuando Aizawa
traiciona a Light este le da la orden a Misa de renunciar a la posesión de la Death Note y enviársela por correo a quien tomaría su lugar (Teru Mikami), luego de esto Misa se vuelve una esposa común que no tiene idea acerca de Kira ni nada parecido.
Luego de la muerte de Light se ve a Misa vestida de mucama caminar, montada en el tren baja sola hasta que llega a un edificio donde cierra los ojos y acaba la serie, se especula que se lanzó del edificio (se suicidó) debido a lo deprimida que estaba tras la muerte de Light y tiempo mas tarde se confirma que en efecto ella se suicidó.